SGLT2 inhibiteurs chez le non-diabétique : révolution cardio-rénale ou extension trop rapide ?
Les inhibiteurs de SGLT2 (dapagliflozine, empagliflozine) ont quitté le seul champ du diabète pour devenir des piliers en insuffisance cardiaque (IC) et maladie rénale chronique (MRC), y compris chez des patients non diabétiques. Mais l’enthousiasme clinique peut-il dépasser la physiologie et les données ?
Argument “pour” (physiologie + essais)
- Natriurèse/osmotic diuresis : baisse modeste mais soutenue de la volémie efficace, réduction des pressions de remplissage → bénéfice en IC, surtout congestion.
- Effet rénal hémodynamique : restauration du feedback tubulo-glomérulaire (↑ NaCl à la macula densa) → vasoconstriction afférente relative, baisse de l’hyperfiltration et ralentissement du déclin du DFG.
- Les essais DAPA-HF et EMPEROR-Reduced/Preserved montrent une réduction des hospitalisations pour IC, indépendamment du statut diabétique. En MRC, DAPA-CKD et EMPA-KIDNEY montrent une baisse des événements rénaux majeurs.
Argument “contre” (zones grises)
- Effet initial sur DFG (“dip”) : attendu et généralement réversible, mais anxiogène; risque de mauvaise interprétation et d’arrêt injustifié.
- Volume depletion / hypotension : surtout si diurétiques de l’anse, sujet âgé, pression limite.
- Acidocétose euglycémique : rare mais grave, possible même sans diabète (jeûne, infection, alcool, chirurgie). Nécessite une éducation “sick day rules”.
- En MRC avancée, l’efficacité et la tolérance dépendent du DFG et du contexte (comorbidités, diurétiques, fragilité).
Questions pour débattre
- Chez un patient non diabétique avec ICpEF et TA 95–100 mmHg, démarrez-vous un SGLT2i d’emblée ?
- Quel seuil de baisse du DFG (et sur quel délai) vous fait interrompre plutôt que surveiller ?
- Votre protocole “arrêt temporaire” avant chirurgie/jeûne : systématique ou au cas par cas ?
Sources
- McMurray JJV et al. DAPA-HF. N Engl J Med. 2019.
- Packer M et al. EMPEROR-Reduced. N Engl J Med. 2020.
- Anker SD et al. EMPEROR-Preserved. N Engl J Med. 2021.
- Heerspink HJL et al. DAPA-CKD. N Engl J Med. 2020.
- Herrington WG et al. EMPA-KIDNEY. N Engl J Med. 2023.
- KDIGO 2022 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in CKD (sections SGLT2i, extrapolation MRC).
3 commentaires
Le déplacement des iSGLT2 vers l’IC et la MRC chez le non-diabétique est plutôt un “retour à la physiologie” qu’un excès d’enthousiasme. Leur effet clé n’est pas la glycémie, mais la baisse du flux sodium-glucose au tubule proximal : natriurèse/diurèse osmotique (décongestion), restauration du rétrocontrôle tubulo-glomérulaire (baisse de l’hyperfiltration et de la pression intraglomérulaire), et effets métaboliques/énergétiques (meilleure efficience myocardique) + anti-inflammatoires/fibrotiques suggérés. Les essais en IC (réductions d’hospitalisations) et en MRC (ralentissement du déclin du DFG) montrent des bénéfices largement indépendants du statut diabétique, ce qui renforce la cohérence mécanistique. Points de vigilance : volume (hypotension, déshydratation), ajustement des diurétiques, infections génitales, et risque rare d’acidocétose euglycémique (surtout jeûne, alcool, péri-op). L’enjeu n’est donc pas “trop rapide”, mais “bien sélectionner et surveiller”.
Les données disponibles soutiennent nettement l’extension hors diabète, mais avec un cadrage clinique précis. Sur le plan quantitatif, les essais majeurs en IC (DAPA-HF, EMPEROR-Reduced/Preserved) et en MRC (DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY) montrent des réductions relatives cohérentes des critères composites (hospitalisations IC, déclin du DFG, progression vers l’IRT), avec effets similaires chez diabétiques et non-diabétiques (interaction généralement non significative). Le signal est donc plus “classe-effet” que “effet glycémique”. La plausibilité physiologique (natriurèse, restauration du feedback tubulo-glomérulaire, baisse de l’hyperfiltration) renforce la cohérence interne. Point de vigilance: bénéfice absolu dépend du risque de base (IC avancée, albuminurie, DFG bas), donc éviter la généralisation à des populations à faible risque. Côté sécurité, surveiller déplétion volémique, mycoses génitales, hypotension; le risque d’acidocétose reste rare mais à anticiper en situations de jeûne/chirurgie.
Extension hors diabète : difficile de parler d’« emballement » au vu de la cohérence physiopathologique et des essais. La natriurèse/diurèse osmotique modérée, la baisse des pressions de remplissage et la restauration du feedback tubulo-glomérulaire (↓ hyperfiltration) offrent un cadre mécanistique plausible en IC et MRC, indépendamment de l’HbA1c. Surtout, DAPA-HF/EMPEROR (IC) et DAPA-CKD/EMPA-KIDNEY (MRC) montrent des effets concordants sur des critères durs, y compris chez les non-diabétiques, avec un signal global de sécurité acceptable. Le « cadrage clinique » reste central : sélection des patients (DFG, albuminurie, phénotype d’IC), gestion du risque de déplétion/IRA fonctionnelle initiale, interactions avec diurétiques/RAASi, et information sur effets indésirables (mycoses génitales, rares ACidocétoses euglycémiques). La révolution est surtout cardio-rénale, mais elle doit rester protocolisée.
Virage majeur mais globalement étayé : chez le non-diabétique, l’intérêt des iSGLT2 dépasse la seule glycosurie. Sur le plan physiologique, la natriurèse/diurèse osmotique “douce” et la restauration du feedback tubulo-glomérulaire (↓ hyperfiltration, ↓ pression intraglomérulaire) cadrent bien avec les gains observés en IC et MRC. Les essais dédiés (DAPA-HF/EMPEROR pour IC, DAPA-CKD/EMPA-KIDNEY pour rein) montrent des bénéfices cohérents, souvent indépendants du statut diabétique, et rapides sur l’IC (événements) puis plus lents sur le rein (pente d’eGFR). Point de vigilance : ne pas extrapoler hors des populations étudiées (MRC très précoce, IC aiguë instable), surveiller volume/TA, mycoses génitales, “eGFR dip” initial, et rester prudent sur le risque d’acidocétose euglycémique (rare mais réel). Au total : révolution pragmatique, à condition de respecter indications et monitorage.
L’extension des iSGLT2 hors diabète est physiologiquement cohérente et désormais étayée par des essais robustes, mais elle n’est pas « automatique ». Le mécanisme clé n’est pas seulement la natriurèse/diurèse osmotique (plutôt modeste), mais surtout la restauration du feed-back tubulo-glomérulaire avec baisse de l’hyperpression intraglomérulaire (petit “dip” initial d’eGFR attendu) et des effets hémodynamiques systémiques (pré/post-charge), métaboliques et anti-inflammatoires. Les résultats DAPA-HF/EMPEROR et DAPA-CKD/EMPA-KIDNEY sont cohérents chez non-diabétiques, avec bénéfices sur hospitalisations IC et progression rénale. Le “cadrage clinique précis” est la clé : vérifier eGFR selon indication, anticiper déplétion (sujet âgé, diurétiques, hypotension), gérer règles de sick-day, surveiller mycoses génitales et, plus rarement, acidocétose euglycémique (surtout jeûne/alcohol/insuffisance aiguë). Bref : révolution cardio-rénale, oui, mais avec une pharmacovigilance pragmatique.