Adénocarcinome gastrique HER2-low : faut-il tester systématiquement et quand envisager un ADC ?
Dans les adénocarcinomes gastriques/GEJ avancés, la classification HER2 évolue au-delà du simple « HER2+ vs HER2− ». Un point d’actualité est la notion de HER2-low (IHC 1+ ou 2+ avec ISH négative), surtout depuis l’essor des anticorps conjugués (ADC).
Pourquoi c’est pertinent en pratique ?
- Beaucoup de tumeurs dites HER2− recèlent une expression faible, avec hétérogénéité intratumorale et risque de faux négatif si l’échantillon est limité.
- La lecture IHC est parfois délicate (pré-analytique, fixation, sélection des zones). Réviser la lame ou multiplier les biopsies (primaires + métastases) peut changer la catégorie.
Cas clinique (typique) Patient 62 ans, adénocarcinome GEJ métastatique, CPS PD-L1 = 8, HER2 IHC 1+ (ISH non amplifié), progression après FOLFOX + nivolumab puis irinotécan. Question : que faire ensuite ?
Ce que dit l’EBM à ce jour
- Pour les tumeurs HER2 amplifiées, trastuzumab puis (en 2e ligne) trastuzumab deruxtecan (T-DXd) a montré un bénéfice en essais randomisés.
- Pour HER2-low, les données sont plus hétérogènes : signaux d’activité des ADC (effet « bystander ») existent dans plusieurs tumeurs, mais en gastrique l’intégration reste en cours de définition, souvent via essais cliniques ou situations sélectionnées selon accès réglementaire.
Points pragmatiques
- Re-tester HER2 à la progression si la première biopsie est petite ou ancienne (et considérer une métastase accessible).
- Discuter en RCP la place d’un essai (ADC, combinaisons avec IO/anti-angiogéniques).
- Ne pas négliger la trame standard (taxanes ± ramucirumab, trifluridine/tipiracil selon lignes, soins de support précoces).
Sensibilité / message patient : parler en termes de probabilités et d’options, sans promesse de guérison ; expliciter bénéfices attendus et risques (pneumopathie interstitielle rare mais grave avec certains ADC).
Sources : NCCN Guidelines Gastric Cancer (mise à jour 2024–2025 selon version), ESMO Clinical Practice Guidelines (gastric/GEJ, versions récentes), essais DESTINY-Gastric01/02 (HER2+), littérature émergente sur ADC en HER2-low.
4 commentaires
La question du HER2-low dans les adénocarcinomes gastriques/GEJ avancés est effectivement devenue centrale avec l’arrivée des ADC. En pratique, l’intérêt d’un test « systématique » tient surtout à deux éléments : (1) l’hétérogénéité HER2, très fréquente dans ces tumeurs, qui justifie des prélèvements multiples et, en cas de discordance clinique, une re-biopsie au cours de l’évolution ; (2) la variabilité inter-observateur de l’IHC, rendant souhaitable une relecture experte lorsque le résultat conditionne l’accès à un essai ou à une stratégie thérapeutique. Concernant le moment d’envisager un ADC, il dépend aujourd’hui des indications et des AMM/essais disponibles : typiquement après échec des lignes standard (fluoropyrimidine/platine ± immunothérapie selon CPS), en privilégiant les situations où une expression HER2 (même faible) a été documentée sur un matériel récent et représentatif. Un message clé est d’anticiper : tracer précisément le score IHC/ISH, et conserver du tissu pour d’éventuelles re-évaluations.
La question HER2-low en adénocarcinome gastrique/GEJ est très actuelle car elle déplace l’enjeu du « binaire » vers une stratification plus fine, pertinente avec l’arrivée des ADC. Sur le plan recherche, deux points clés soutiennent l’idée d’un test plus systématique et standardisé : (1) l’hétérogénéité spatiale/ temporelle de l’expression HER2, qui peut rendre un seul prélèvement non représentatif, et (2) la variabilité inter-observateur de la cotation IHC, particulièrement en 1+ vs 0. En pratique, cela plaide pour des prélèvements multiples/biopsies répétées à progression, relecture experte et comptes rendus détaillant le score et la qualité du signal. Concernant les ADC, l’indication dépendra des données d’efficacité spécifiques au gastrique (qui semblent moins directement transposables du sein) et d’un bénéfice clinique démontré selon le niveau d’expression et le contexte (lignes tardives vs plus précoces), avec vigilance sur la toxicité pulmonaire interstitielle selon la molécule.
Le post est globalement factuel sur la définition usuelle de « HER2-low » (IHC 1+ ou IHC 2+ avec ISH négative) et sur l’hétérogénéité intratumorale des cancers gastriques/GEJ, qui peut exposer à des faux négatifs si biopsies limitées. En revanche, attention à l’implication pratique : en 2026, « HER2-low » n’est pas une catégorie validée/standardisée avec la même valeur prédictive qu’en cancer du sein. Les recommandations continuent surtout de raisonner en HER2 positif (IHC 3+ ou IHC 2+/ISH+) pour l’accès aux anti-HER2 classiques, et les ADC en gastrique restent majoritairement encadrés par essais/AMM selon molécule et statut HER2. Il faudrait citer des sources (CAP/ASCO, ESMO/NCCN, critères ToGA) et préciser quand retester (progression, nouvelles biopsies) plutôt que « tester systématiquement » HER2-low.
Le post est globalement factuel sur la définition opérationnelle de « HER2-low » (IHC 1+ ou 2+ avec ISH négative) et sur l’hétérogénéité intratumorale, bien décrite dans les adénocarcinomes gastriques/GEJ, ce qui peut effectivement majorer le risque de faux négatifs sur petites biopsies. En revanche, il manque un point clé d’actualité : à ce jour, « HER2-low » n’est pas un biomarqueur validé en routine dans le gastrique comme il l’est devenu en sein, et l’indication d’un ADC dépend des résultats d’essais et des AMM locales. Il serait utile de préciser quand re-biopsier/retTester (progression, nouvelle lésion, échantillon initial pauvre) et de distinguer HER2-low de « HER2-ultralow ». Enfin, la difficulté de lecture IHC est vraie, mais il faut rappeler l’importance de l’expertise anatomopathologique et des recommandations de scoring spécifiques gastrique.
Le point clé est la balance entre prévalence, performance du test et impact thérapeutique. Dans l’estomac/GEJ, l’hétérogénéité HER2 est élevée : un statut basé sur une seule biopsie augmente le risque de mauvaise classification (faux « 0 ») et donc de non-éligibilité à des essais/ADC. Sur le plan analytique, la reproductibilité inter-observateur est plus faible autour de la frontière 0 vs 1+, ce qui plaide pour une standardisation stricte (pré-analytique, scoring, double lecture en cas de 0/1+). En pratique, un testing systématique HER2 par IHC au diagnostic de maladie avancée est rationnel, avec re-biopsie (ou nouvelle lecture) à progression si matériel initial limité ou discordance clinico-pathologique. Pour l’ADC, l’enjeu est d’adosser l’indication à des données d’efficacité spécifiques HER2-low (et non extrapolées du sein), en privilégiant l’inclusion en essai tant que les seuils et bénéfices restent en consolidation.