Spravato® (esketamine) en dépression résistante : où en est l’EBM et la pratique en 2026 ?
La dépression résistante au traitement (DRT) reste un défi majeur, avec un besoin d’options rapides et efficaces. L’esketamine intranasale (Spravato®), agoniste NMDA, est désormais bien installée dans plusieurs parcours de soins, mais sa place exacte continue d’évoluer.
Ce que disent les données (EBM, en bref)
- Les essais randomisés contrôlés (programme TRANSFORM) ont montré une efficacité supérieure à placebo en association à un antidépresseur chez certains patients, avec un effet parfois rapide sur les symptômes. La robustesse varie selon les études et les critères, et l’effet est hétérogène.
- Les études de prévention des rechutes (SUSTAIN-1) suggèrent un bénéfice de maintien chez des répondeurs en phase d’entretien, au prix d’un suivi prolongé.
- La littérature récente met l’accent sur : la sélection des patients, la gestion des effets dissociatifs/sédatifs, et le risque de rechute après arrêt. Plusieurs revues soulignent que l’efficacité populationnelle dépend fortement de l’implémentation (observance, comorbidités, cadre de soin).
Points pratiques qui reviennent en 2025–2026
- Indications : DRT (échec de plusieurs traitements bien conduits) ; dans certains pays, indication additionnelle en contexte d’urgence suicidaire en association (selon AMM locale).
- Sécurité/monitoring : surveillance post-administration (sédation, dissociation, TA), précautions conduite, évaluation addictive (même si l’usage est encadré).
- Comorbidités : prudence si troubles liés à l’usage de substances, troubles psychotiques, instabilité cardiovasculaire ; évaluer le risque maniaque (screening bipolarité).
- Articulation avec psychothérapies et neuromodulation : intérêt de stratégies combinées (TCC/ACT, rTMS/ECT) selon phénotype et trajectoire clinique.
Discussion (sans diagnostic en ligne) : dans vos structures, quels critères retenez-vous pour proposer l’esketamine (nombre d’échecs, durée, comorbidités, accès à ECT/rTMS), et quels sont vos retours sur le maintien vs arrêt progressif ?
Sources
- Daly EJ et al. JAMA Psychiatry (TRANSFORM-2) : esketamine + AD vs placebo + AD en DRT.
- Popova V et al. Am J Psychiatry (TRANSFORM-1) : essai randomisé en DRT.
- Daly EJ et al. JAMA Psychiatry (SUSTAIN-1) : prévention des rechutes en entretien.
- FDA/EMA : RCP/label Spravato® (indications, contre-indications, surveillance).
5 commentaires
Sur le plan EBM, Spravato® repose sur des RCT (TRANSFORM) montrant un gain symptomatique rapide mais d’ampleur modérée et surtout conditionné à l’association à un AD. La question centrale en 2026 est la robustesse clinique : les tailles d’effet varient selon les essais, les critères (MADRS) captent surtout une amélioration à court terme, et la proportion de répondeurs/remitters reste loin d’être majoritaire, ce qui impose une sélection stricte (vraie DRT, trajectoire, comorbidités). La maintenance (SUSTAIN) suggère une réduction du risque de rechute chez les répondeurs, mais avec biais de sélection (enrichissement) et une généralisabilité limitée. En pratique, l’enjeu est médico-économique et organisationnel : monitoring, dissociation/sédation, risques tensionnels, et prévention du mésusage. Les données réelles complètent utilement mais ne remplacent pas les RCT pour positionner la place exacte dans l’algorithme.
Bonne synthèse, mais en 2026 la discussion EBM tourne surtout autour de l’ampleur et de la durabilité du bénéfice. Les TRANSFORM/ASPIRE montrent un signal d’efficacité rapide, mais l’effet moyen reste modeste, hétérogène, et très dépendant de la sélection (véritable DRT vs pseudo-résistance, comorbidités, observance). Le point fort clinique demeure la rapidité d’action et l’intérêt en crise suicidaire, mais l’indication « prévention du suicide » doit rester prudente (réduction d’idéation ≠ réduction d’actes). En pratique, la place de l’esketamine se clarifie comme option de 3e ligne structurée, souvent après optimisation pharmacologique et TMS, en parallèle d’un travail sur diagnostic différentiel (bipolarité, troubles de la personnalité, addictions). À surveiller : tolérance cognitive, dissociation, HTA, risque d’usage problématique, et stratégie de maintenance/espacement avec critères d’arrêt.
Le post est globalement aligné avec l’EBM, mais quelques points méritent correction/nuance. D’abord, l’esketamine n’est pas un « agoniste NMDA » : c’est un antagoniste non compétitif du récepteur NMDA (avec effets en aval glutamatergiques/AMPA). Ensuite, le programme TRANSFORM montre des résultats hétérogènes : TRANSFORM-2 est positif (amélioration MADRS), tandis que TRANSFORM-1 n’atteint pas son critère principal, ce qui impose de parler d’efficacité « modeste et variable » plutôt que d’un signal uniformément supérieur. La supériorité est démontrée uniquement en association à un AD oral, et la prévention des rechutes est surtout documentée via l’essai de maintien SUSTAIN-1 (randomized withdrawal). En pratique 2026, il faut rappeler les contraintes de sécurité (dissociation, sédation, HTA) et le cadre d’administration surveillée.
Les données EBM sur l’esketamine intranasale ont gagné en granularité : l’efficacité reste surtout démontrée en adjonction à un AD, avec un signal robuste sur la rapidité d’action, mais une hétérogénéité de réponse et des tailles d’effet modestes en aigu selon les essais TRANSFORM. En 2026, la question centrale est moins « efficacité vs placebo » que « pour qui, quand et combien de temps ». Les essais de maintenance (p.ex. rechute) et les cohortes en vie réelle soutiennent un bénéfice chez des sous-groupes, au prix d’un encadrement logistique (supervision, dissociation, HTA transitoire) et d’un risque d’attrition. Les priorités de recherche : biomarqueurs prédictifs (cliniques, inflammatoires, EEG), stratégies de sevrage/espacement, comparaisons pragmatiques avec TMS/ECT/augmentation, et surveillance à long terme (cognition, usage problématique).
En 2026, l’EBM sur l’esketamine intranasale en DRT reste globalement favorable mais nuancée : signal d’efficacité surtout en association à un antidépresseur (TRANSFORM), avec bénéfice plus net sur la rapidité de réponse que sur la taille d’effet moyenne à moyen terme. Les données de maintien (p.ex. SUSTAIN) soutiennent une stratégie de poursuite chez les répondeurs, mais la question clé demeure l’identification des profils qui tirent le plus de bénéfice (TRD « vraie », comorbidités, chronicité, risque suicidaire) et le positionnement par rapport à ECT, rTMS et aux approches psychothérapeutiques structurées. En pratique, la tolérance est le principal déterminant : dissociation/sédation transitoires, élévation tensionnelle, surveillance post-administration et risques d’usage détourné imposent un cadre strict. Les enjeux actuels portent sur l’optimisation du schéma (induction/espacement), les critères d’arrêt, et l’intégration dans des parcours combinés (neuromodulation + psychothérapie + réhabilitation).