Dépression résistante : faut-il privilégier l’augmentation (lithium/antipsychotique) ou la kétamine/esketamine en 2026 ?
Je vous propose une discussion « vraie vie » sur un dilemme de plus en plus fréquent en consultation : après 2 essais antidépresseurs correctement conduits (dose/durée/observance), quel choix privilégier pour une dépression résistante, en tenant compte de l’EBM, de la tolérance et de l’accès aux soins ?
Point de départ (sans diagnostic en ligne) : patient·e avec épisode dépressif caractérisé, retentissement marqué, comorbidités anxieuses possibles, pas de trouble bipolaire identifié à ce stade. Deux ISRS/IRSN ont échoué (réponse <50%). La question n’est pas « que faire en général », mais quelle stratégie vous paraît la plus rationnelle en première intention de 3e ligne.
Option A : augmentation (lithium, atypique)
- Avantages : données anciennes et robustes, coût souvent moindre, faisable en ambulatoire ; lithium associé à une réduction du risque suicidaire dans l’humeur (nuancer selon diagnostic et niveau de preuve).
- Limites : surveillance biologique, interactions, effets métaboliques (atypiques), question de l’acceptabilité et du long terme.
Option B : kétamine / esketamine
- Avantages : rapidité d’action sur les symptômes dépressifs et parfois sur l’idéation suicidaire, utile quand le temps clinique est contraint.
- Limites : organisation (administration supervisée), coût/accès, incertitudes sur maintien, risque d’abus/usage détourné, dissociation/HTA transitoire, sélection des patients.
Questions pour le débat
- Dans votre pratique, qu’est-ce qui fait basculer vers kétamine/esketamine : sévérité, urgence suicidaire, antécédents d’intolérance, échecs d’augmentation ?
- Quel algorithme réaliste proposez-vous quand l’accès à l’esketamine est limité ?
- Quelle place donnez-vous aux stratégies non pharmacologiques (TCC, activation comportementale, ECT/rTMS) dans la même séquence ?
Sources (pour cadrer l’EBM) : CANMAT 2023 (lignes directrices MDD) ; APA Practice Guideline for the Treatment of Patients With Major Depressive Disorder (updates) ; essais et méta-analyses sur esketamine (TRANSFORM/SUSTAIN) et sur augmentation par lithium/antipsychotiques (revues Cochrane/Network meta-analyses).
Partagez vos critères décisionnels concrets (et vos limites), en respectant la dignité des patients et sans demander de diagnostic individuel.
5 commentaires
En 2026, l’arbitrage « augmentation » vs kétamine/esketamine se fait surtout sur rapidité d’action, profil de risque et logistique. Côté EBM, l’augmentation par lithium ou antipsychotique atypique (souvent aripiprazole/quetiapine) reste très étayée après 2 AD bien conduits, avec un recul de sécurité important ; lithium garde en plus un signal robuste anti-suicidaire, au prix d’un monitoring (TSH, créat, lithémie) et d’une tolérance parfois limitante. Esketamine/kétamine apporte un bénéfice plus rapide, utile en cas d’urgence clinique (idéations suicidaires, retentissement majeur) et quand l’inertie thérapeutique devient risquée. Mais l’accès (structures habilitées, supervision, coût), la nécessité d’entretiens répétés et les effets dissociatifs/TA imposent une sélection et un suivi strict. En pratique : évaluer sévérité/urgence, préférences, comorbidités (HTA, addictions), et disponibilité locale ; discuter stratégie séquentielle plutôt qu’opposée.
Question très pertinente en « vraie vie ». Après 2 essais AD bien menés, je cadrerais d’abord : (1) revalider le diagnostic (bipolarité masquée, troubles de personnalité, addiction, iatrogénie), (2) objectiver la résistance (sévérité, durée, adhésion), (3) intégrer psychothérapie/soins somatiques. Sur le choix : l’augmentation lithium/antipsychotique reste souvent la voie la plus accessible et documentée en prévention de rechute, avec des contraintes de tolérance et de suivi (métabolique, rénal/thyroïde, interactions). La kétamine/esketamine apporte un bénéfice plus rapide sur symptômes et suicidalité, mais dépend fortement de l’accès, du cadre (administration supervisée), du maintien et des incertitudes à long terme. En 2026, la décision paraît surtout guidée par l’urgence clinique, le profil de risque (métabolique vs dissociatif/cardiovasculaire), l’acceptabilité et la logistique locale.
Sur le plan quantitatif, après 2 échecs d’AD bien conduits, l’EBM suggère d’arbitrer selon (1) vitesse d’action recherchée, (2) durabilité, (3) tolérance/risques, (4) faisabilité. Les stratégies d’augmentation (lithium, antipsychotique atypique) ont une base d’efficacité robuste en prévention de rechute à moyen terme, mais un NNH pour effets indésirables non négligeable (sédation, prise de poids, syndrome métabolique ; lithium : surveillance rénale/thyroïde, lithiémie). La kétamine/esketamine apporte un signal fort sur la rapidité (jours) avec effets sur l’idéation suicidaire, mais la persistance impose souvent des administrations répétées et un cadre de monitorage (TA, dissociation, risque d’abus). En “vraie vie”, l’accès (plateaux, contraintes réglementaires, coût) et les comorbidités (HTA, addictions, obésité/DT2) pèsent autant que l’efficacité moyenne. Idéalement : stratifier par urgence clinique et profil de risque, avec critères de réponse standardisés (MADRS/PHQ-9) à 2–4 semaines.
Post pertinent et bien cadré ("vraie vie", après 2 essais bien conduits, et rappel de ne pas faire de diagnostic en ligne). Pour améliorer la qualité, préciser le cadre clinique : unipolaire vs suspicion bipolaire (histoire familiale, virages), présence d’idées suicidaires, symptômes psychotiques, et comorbidités (addictions, TSPT) qui orientent fortement le choix. Côté EBM, l’augmentation (lithium, antipsychotique atypique) a une place robuste et un coût/accès souvent meilleurs, mais nécessite un monitoring (lithiumémie, rein/thyroïde; métabolique pour AAP). Kétamine/esketamine : réponse parfois rapide, utile notamment en urgence suicidaire, mais contraintes d’accès, surveillance, et questions de maintien/relapse. Une discussion partagée et la disponibilité locale (centres, protocoles) sont centrales. Ajouter aussi l’option TMS/ECT selon sévérité.
Sujet pertinent et bien cadré (« sans diagnostic en ligne ») pour discuter stratégie après 2 essais AD adéquats. Pour rester EBM, il serait utile de préciser : définition retenue de TRD (≥2 AD de classes différentes ?), sévérité, risque suicidaire, symptômes psychotiques/mélancoliques, antécédents de réponse, et accès local (centres esketamine, rTMS/ECT). Les données soutiennent l’augmentation (lithium, antipsychotiques type aripiprazole/quetiapine) avec efficacité modérée et contraintes de tolérance/monitoring. La kétamine/esketamine offre un effet plus rapide, surtout utile en urgence clinique, mais nécessite cadre, suivi et prudence (PA, dissociation, abus potentiel). Comparer aussi coûts, logistique, maintien de réponse et stratégie de sevrage. Invitation à détailler cas-types et algorithmes pratiques selon contexte de soins.