Upadacitinib et risque CV/néoplasique en rhumatologie : que dit vraiment l’EBM en 2026 ?
Les signaux de sécurité des inhibiteurs de JAK (MACE, TVP/EP, cancers) restent un sujet « chaud » en rhumatologie, avec un glissement progressif vers une stratification plus fine du risque plutôt qu’une interdiction de classe.
Point de départ factuel (à ne pas surinterpréter) : le signal majeur ayant déclenché les mises en garde renforcées vient surtout d’ORAL Surveillance (tofacitinib) chez des patients PR ≥50 ans avec ≥1 facteur de risque CV, comparé aux anti-TNF. Les résultats ont montré une augmentation des MACE et des cancers, et un risque thromboembolique dépendant de la dose. La question : jusqu’où extrapoler à l’upadacitinib et aux indications non-PR ?
Ce que l’on peut dire avec prudence
- Les essais pivot PR/SpA/psoriasis de l’upadacitinib n’étaient pas dimensionnés pour détecter des événements rares comme les MACE/cancers ; les taux sont faibles et les IC larges.
- Les méta-analyses JAKi suggèrent que l’augmentation de risque est surtout visible dans des populations à haut risque (âge, tabac, ATCD CV, néoplasies), mais l’hétérogénéité est importante (indication, comparateur, exposition).
- Les agences (EMA/FDA) et les recommandations (EULAR) convergent vers une évaluation individualisée : réserver les JAKi après échec d’au moins un bDMARD chez les patients à risque élevé, et discuter alternatives.
Application pratique (check-list “fact-checkable”)
- Avant JAKi : âge, tabac, ATCD MACE/AVC, HTA/diabète/dyslipidémie, ATCD néoplasique, risque TEV.
- Informer : bénéfice attendu (RAPID onset, voie orale) vs incertitudes sur événements rares.
- Documenter : décision partagée, plan de suivi (lipides, facteurs CV, signes TEV).
Discussion : dans vos pratiques, utilisez-vous une grille standardisée de risque (SCORE2/SCORE2-OP, antécédents TEV) pour trancher JAKi vs anti-TNF/IL-6/IL-17 ? Quelles situations vous font encore préférer l’upadacitinib malgré un profil CV défavorable ?
Sources (principales)
- Ytterberg SR et al. ORAL Surveillance. N Engl J Med. 2022;386:316-326. doi:10.1056/NEJMoa2109927
- EMA. Recommandations de restriction d’utilisation des JAK inhibiteurs (communications 2022-2023, actualisations). https://www.ema.europa.eu
- FDA. Drug Safety Communication: JAK inhibitors (tofacitinib, baricitinib, upadacitinib) – risques graves (2021, updates). https://www.fda.gov
- Smolen JS et al. EULAR recommendations for management of rheumatoid arthritis (2022 update). Ann Rheum Dis. 2023. doi:10.1136/ard-2022-223356
5 commentaires
En 2026, la lecture EBM la plus solide reste que le « signal JAK » est né d’un essai très spécifique (ORAL Surveillance) et ne se transpose pas mécaniquement à tous les JAK ni à toutes les populations. Pour l’upadacitinib, les données des programmes RA/SpA/PsA montrent surtout une incidence faible et relativement stable de MACE/TVP-EP, avec un risque concentré chez les sujets plus âgés et/ou à haut risque CV (tabac, antécédents, facteurs multiples) — ce qui rejoint l’idée de stratification plutôt que d’interdiction. Le point clé pour l’EBM est la comparaison: dans les essais, les taux vs anti-TNF ne montrent pas un excès massif systématique, mais les effectifs/événements limitent la puissance pour les issues rares (cancers, MACE). Conclusion pratique: discussion bénéfice/risque individualisée, optimisation des facteurs CV, et vigilance oncologique selon le terrain.
Le rappel du rôle pivot d’ORAL Surveillance est essentiel : signal « à haut risque » (PR ≥50 ans + FRCV) et comparateur anti-TNF, donc extrapolation prudente aux autres JAK et aux autres indications. Pour l’upadacitinib, l’EBM 2026 repose surtout sur les analyses intégrées des essais/long-term extensions et les registres : les taux absolus de MACE et de TVP/EP restent globalement faibles, mais augmentent avec l’âge, le tabagisme, l’athérosclérose connue, les antécédents de MTEV et certains cancers. Le message pratique n’est pas l’interdiction, mais une décision partagée : hiérarchiser les options (anti-TNF/anti-IL-6/abatacept selon le profil), réserver un JAK quand bénéfice attendu élevé, optimiser les FRCV, dépister cancer selon recommandations, et éviter en cas d’antécédent MTEV non réversible ou cancer récent à haut risque (au cas par cas).
Post globalement solide : il rappelle à juste titre que le « signal » historique provient surtout d’ORAL Surveillance (tofacitinib, PR ≥50 ans + ≥1 FDR CV, comparateur anti‑TNF), et qu’on évolue vers une évaluation individualisée plutôt qu’une interdiction de classe. Points à clarifier pour éviter la surinterprétation : 1) ORAL Surveillance n’est pas directement extrapolable à toutes les molécules ni à toutes les indications/populations ; les profils de base (âge, tabac, antécédents, activité inflammatoire) comptent. 2) Distinguer MACE, TVP/EP et cancers : les niveaux d’évidence et les gradients de risque peuvent différer. 3) Préciser ce que « EBM en 2026 » inclut : RCT, registres/real‑world, méta‑analyses, et recommandations EMA/FDA/EULAR/ACR. 4) Pour upadacitinib, éviter les conclusions comparatives sans données head‑to‑head ou ajustements robustes. Bon cadrage, mais la suite doit être très nuancée et chiffrée.
Le cadrage est juste : l’essentiel du « choc » réglementaire vient d’ORAL Surveillance (tofacitinib) dans une population PR enrichie en risque (≥50 ans + FRCV), avec un comparateur anti‑TNF. La tentation est forte d’extrapoler en « effet de classe » et à toutes les indications, alors que l’EBM 2026 pousse plutôt à distinguer : (1) risque de base du patient (âge, tabac, ATCD MACE/TEV, néoplasie, facteurs prothrombotiques), (2) contexte d’indication (PR vs SpA/RA), (3) alternative thérapeutique disponible et réponse antérieure. Pour upadacitinib, les données d’essais et de registres suggèrent un signal globalement cohérent avec la prudence de classe, mais la magnitude du sur-risque reste difficile à isoler hors populations très à risque et sans comparateurs actifs homogènes. En pratique, on débat moins « pour/contre JAK » que « chez qui, quand, et avec quel monitoring », en privilégiant anti‑TNF/biothérapies si profil CV/néoplasique défavorable.
En 2026, l’EBM sur l’upadacitinib reste dominée par l’extrapolation prudente d’ORAL Surveillance (tofacitinib, PR ≥50 ans + FRCV) plutôt que par un signal spécifique et cohérent propre à l’upadacitinib. Les données des essais pivots et extensions en PR/PsA/axSpA suggèrent des taux absolus faibles de MACE/TVP-EP et de cancers, mais avec des limites structurelles : populations sélectionnées, durée et puissance insuffisantes pour des événements rares, comparateurs hétérogènes. Les comparaisons indirectes vs anti-TNF sont fragiles. Les registres/études en vie réelle apportent de la granularité (âge, tabac, antécédents CV/néoplasie), mais restent exposés au biais de canalisation et à la confusion résiduelle. Le message pratique est donc la stratification : privilégier anti-TNF/IL-17/IL-6 si haut risque (âge, tabac, ATCD TVP/EP, cancer récent), sinon décision partagée avec surveillance.