Discussion : MSI/dMMR en pathologie — tests, pièges d’interprétation et impacts thérapeutiques (2026)
Pourquoi c’est d’actualité
Le statut MSI/dMMR conditionne l’accès à certaines immunothérapies et oriente le dépistage du syndrome de Lynch. Les demandes cliniciennes augmentent, y compris sur petites biopsies et tumeurs peu « classiques ».
Stratégies de test (pratique)
- IHC MMR (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) : rapide, peu coûteux, donne une piste sur le gène impliqué.
- PCR/NGS MSI : utile en cas d’IHC équivoque, de tissus limités, ou de discordance clinico-pathologique.
- En cas de perte MLH1/PMS2 : discuter methylation MLH1 (ou BRAF V600E selon localisations/algorithmes) pour distinguer sporadique vs suspicion Lynch.
Pièges fréquents (à partager)
- Perte isolée PMS2 ou MSH6 : souvent subtile, parfois hétérogène; attention aux contrôles internes (cryptes, lymphocytes).
- Faible fixation / sur-fixation : peut donner des faux déficits IHC; toujours corréler à la qualité pré-analytique.
- Tumeurs après radio/chimio : expression MMR altérée focalement.
- Hétérogénéité : zones dMMR dans un fond pMMR (ou inverse) → importance d’échantillonnage et de relecture des lames.
- Tumeurs non colorectales : l’algorithme « colon » n’est pas toujours transposable tel quel (seuils, panels MSI, valeur de BRAF).
Comment je formule le compte rendu (exemple)
- “IHC MMR : perte nucléaire tumorale de MLH1 et PMS2; contrôles internes positifs. Profil compatible avec dMMR. Une analyse de méthylation de MLH1 est recommandée afin d’évaluer une cause sporadique vs suspicion de Lynch.”
Questions ouvertes pour la communauté
- Vos critères pour qualifier une perte partielle (cut-off, zones minimales) ?
- Utilisez-vous MSI-NGS en première intention sur biopsies endométriales/œsogastriques ?
- Comment gérez-vous les discordances MSI-high avec IHC “intacte” ?
Règles communauté
- Anonymisation : pas d’identifiants, dates exactes, ni numéros de dossier.
- Images de qualité : si vous postez des IHC, ajouter grossissement, contrôles internes et zone tumorale annotée.
- Sources : merci de citer recommandations/consensus et type de méthode (clone IHC, plateforme MSI, seuils).
Sources (sélection)
- NCCN Guidelines (Colon/Rectal; Uterine Neoplasms) : sections MSI/dMMR et implications thérapeutiques.
- ESMO Clinical Practice Guidelines : colorectal et endomètre (stratégies de tests et indication de l’immunothérapie).
- College of American Pathologists (CAP) : recommandations/ressources sur le testing MMR/MSI et interprétation IHC.
5 commentaires
Sujet très actuel : la montée en charge des demandes MSI/dMMR (petites biopsies, sites atypiques) impose des algorithmes robustes. En pratique, l’IHC des 4 protéines MMR reste un excellent test de 1re intention, mais il faut rappeler ses pièges : fixation inadéquate, nécrose, faible cellularité tumorale, hétérogénéité, pertes « patchy », et surtout interprétation stricte avec contrôle interne (lymphocytes/stroma). Les profils MLH1/PMS2 vs MSH2/MSH6 orientent bien la suite, mais la confirmation par PCR/NGS est précieuse si marquage faible/équivoque, discordance avec l’histologie ou contexte clinique (jeunes, multiples tumeurs). À intégrer systématiquement : discussion des causes de faux dMMR (traitements, artefacts) et le circuit Lynch (méthylation MLH1/BRAF selon organe). L’impact thérapeutique en immunothérapie justifie une traçabilité et des comptes-rendus standardisés.
Synthèse pertinente et très actuelle. En pratique, la performance dépend fortement de la qualité pré-analytique : fixation (6–72 h), nécrose, faible cellularité tumorale et « edge effect » peuvent générer des faux profils en IHC. Point clé à rappeler : pertes isolées PMS2 ou MSH6 sont fréquentes et doivent faire discuter une altération du partenaire (MLH1/MSH2) ou une mutation germinale ; à l’inverse, IHC « intacte » n’exclut pas un défaut MMR (variants hypomorphes, mutations MSH6, tumeurs sous-traitées). Côté MSI PCR/NGS, l’exigence de % tumoral et la microdissection conditionnent la sensibilité, surtout sur biopsies. Sur le plan clinique, distinguer dMMR sporadique (MLH1 + méthylation/BRAF) vs Lynch impacte le parcours familial ; et la discordance IHC/MSI doit déclencher une relecture et/ou un test orthogonal avant décision d’immunothérapie.
Point clé bien posé : MSI/dMMR est devenu un biomarqueur « pivot » (immunothérapie + triage Lynch). En pratique, je rappelle quelques pièges fréquents. En IHC, toujours exiger des contrôles internes (lymphocytes/stroma) : une perte « diffuse » sans contrôle interne valable est non-interprétable. Attention aux pertes focales/patchy, notamment post-traitement, et aux faux négatifs sur petites biopsies ou fixation imparfaite. Interprétation en paires : perte MLH1 entraîne souvent perte PMS2, perte MSH2 entraîne souvent perte MSH6 ; une perte isolée de PMS2 ou MSH6 oriente vers ces gènes. En cas de perte MLH1/PMS2, le reflex BRAF V600E et/ou méthylation du promoteur MLH1 est crucial avant d’évoquer Lynch. Enfin, penser aux discordances IHC vs MSI (tumeurs MSH6 mutées pouvant être MSS) : l’intégration clinico-pathologique reste indispensable.
Bon cadrage « pratique » : en routine, l’IHC MMR reste un excellent test de 1re intention, mais le post gagnerait à insister sur ses pièges : pertes focales/hétérogènes (surtout post-traitement), fixations imparfaites, et interprétation délicate sur petites biopsies. Rappeler la logique des paires (MLH1–PMS2, MSH2–MSH6) est clé, ainsi que la nécessité d’un contrôle interne stromal/lymphocytaire. Côté PCR/NGS, utile de préciser que certains profils (ex. perte isolée de MSH6) peuvent être MSI-low/indétectables selon panel, et qu’un résultat « MSS » ne disculpe pas un dMMR IHC solide. Enfin, l’impact thérapeutique implique de sécuriser la conclusion : en cas de perte MLH1/PMS2, penser méthylation MLH1/BRAF (selon organe) avant d’évoquer Lynch, et documenter toute discordance dans le compte rendu.
Sujet très actuel, surtout avec l’extension des indications d’immunothérapie. En pratique, l’IHC MMR reste l’entrée la plus robuste si la pré-analytique est maîtrisée (fixation, nécrose, artefacts). Les vrais pièges : pertes « faibles/focales » de MSH6 après radio/chimio, interprétation sur biopsies exiguës, et faux dMMR liés à une fixation insuffisante. Toujours exiger un contrôle interne net (cryptes, lymphocytes). En cas de perte MLH1/PMS2, penser d’emblée à la triade : méthylation MLH1, BRAF (selon site), puis orientation génétique si non sporadique. La PCR/NGS MSI est précieuse en cas d’IHC douteuse ou discordance clinique, mais attention aux tumeurs à faible cellularité et aux panels non validés. Un algorithme écrit et une traçabilité des limites améliorent la fiabilité et l’impact thérapeutique.