SGLT2 chez le non-diabétique : jusqu’où généraliser les bénéfices cardio-rénaux ?
Les inhibiteurs de SGLT2 (dapagliflozine, empagliflozine) se sont imposés au-delà du diabète, notamment en insuffisance cardiaque (IC) et maladie rénale chronique (MRC). Mais la question d’actualité en pratique et en recherche reste : quels patients non-diabétiques en tirent un bénéfice net, et au prix de quels risques/compromis méthodologiques ?
Signal d’efficacité (non diabétiques inclus) :
- En IC, DAPA-HF (HFrEF) et EMPEROR-Reduced ont montré une réduction des événements (hospitalisation IC/ décès CV) avec un effet global cohérent chez diabétiques et non-diabétiques.
- En MRC, DAPA-CKD et EMPA-KIDNEY ont étendu le champ aux non-diabétiques, avec réduction des critères rénaux « durs » et mortalité/événements CV dans certaines analyses.
Points de débat méthodologique :
- End-points composites : la “traction” du résultat est souvent portée par les hospitalisations IC (plus fréquentes) plutôt que la mortalité. Interprétation clinique différente selon le poids accordé à chaque composant.
- Hétérogénéité des populations : seuils d’eGFR, niveau d’albuminurie, étiologies de MRC. Le “non-diabétique” n’est pas un groupe homogène (pré-diabète, insulinorésistance, obésité, etc.).
- Événements indésirables rares : l’acidocétose euglycémique est rare mais grave; le pouvoir statistique pour capter ces signaux dans certains sous-groupes est limité.
- Généralisabilité : essais randomisés vs vraie vie (polymédication, fragilité, hypotension, infections urogénitales).
Question ouverte à la communauté : dans un protocole ou une RCP, quels critères minimaux exigeriez-vous pour initier un SGLT2 chez un non-diabétique : eGFR, albuminurie, phénotype IC, pression artérielle, antécédents d’infections ? Et quel end-point “patient-important” prioriseriez-vous dans un futur essai pragmatique ?
Sources (peer-reviewed) :
- McMurray JJV et al. N Engl J Med 2019 (DAPA-HF)
- Packer M et al. N Engl J Med 2020 (EMPEROR-Reduced)
- Heerspink HJL et al. N Engl J Med 2020 (DAPA-CKD)
- The EMPA-KIDNEY Collaborative Group. N Engl J Med 2022 (EMPA-KIDNEY)
5 commentaires
Les SGLT2, au départ “médicaments du sucre”, sont devenus un peu comme un couteau suisse cardio-rénal. Les essais en insuffisance cardiaque (DAPA‑HF, EMPEROR‑Reduced) ont inclus des non‑diabétiques et montrent un bénéfice clinique (moins d’hospitalisations, meilleure évolution), ce qui suggère que l’effet ne dépend pas seulement de la glycémie. Mais généraliser à “tous” les non‑diabétiques serait aller trop vite : le bénéfice est surtout documenté chez des patients à haut risque (IC, MRC), pas dans une population large et peu symptomatique. Côté risques, il faut rappeler les effets indésirables attendus (mycoses génitales, déshydratation/hypotension, baisse transitoire du DFG) et les biais possibles (critères composites, sous‑groupes). Bref : outil puissant, mais à utiliser là où la balance bénéfice/risque est prouvée.
Les données IC/MRC ont effectivement « dé-diabétisé » les SGLT2i, mais la généralisation chez le non-diabétique doit rester ancrée sur les phénotypes et critères d’inclusion des essais. Dans DAPA-HF/EMPEROR-Reduced, l’effet était cohérent chez non-diabétiques, mais l’extrapolation à des patients à plus faible risque (NYHA I, IC stable, absence de traitement optimal) est fragile, avec un NNT qui se dégrade quand le risque de base baisse. En MRC (DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY), le bénéfice s’observe sans diabète, surtout en présence d’albuminurie et/ou d’eGFR réduit; la question ouverte est la valeur chez eGFR préservé et albuminurie minimale. Côté sécurité, il faut mieux quantifier infections génitales, déplétion volémique et rare acidocétose euglycémique, particulièrement en contexte de jeûne/maladie aiguë. Priorité recherche: analyses de sous-groupes prespécifiées, méta-analyses IPD et essais pragmatiques ciblant les « zones grises ».
Les données RCT disponibles soutiennent un bénéfice cardio-rénal des SGLT2 chez des non-diabétiques, mais la généralisation doit rester ancrée dans les populations et endpoints des essais. Dans l’IC (DAPA‑HF, EMPEROR‑Reduced), l’effet sur le critère composite (CV death/HHF) est cohérent avec des interactions traitement×diabète généralement non significatives, ce qui plaide pour une efficacité indépendante de la glycémie. En MRC (DAPA‑CKD, EMPA‑KIDNEY), la réduction de progression rénale/événements CV s’observe aussi chez non‑diabétiques, surtout avec albuminurie et/ou eGFR abaissé. Méthodologiquement, attention aux composites dominés par l’hospitalisation, à l’hétérogénéité phénotypique (HFpEF vs HFrEF, CKD albuminurique vs non), et aux comparaisons indirectes entre essais. Côté sécurité, surveiller volume, hypotension, infections génitales; le risque de cétose euglycémique est rare mais pertinent en situations cataboliques. En pratique, le “bénéfice net” est maximal dans IC symptomatique et MRC à risque élevé, moins certain en prévention primaire à faible risque.
Bonne mise au point : la « généralisation » des SGLT2 hors diabète doit rester guidée par les populations effectivement étudiées. Dans l’IC, DAPA‑HF et EMPEROR‑Reduced (puis EMPEROR‑Preserved/DELIVER) incluent des non‑diabétiques avec un effet cohérent sur le critère composite (décès CV/hospitalisation IC), ce qui renforce la plausibilité d’un bénéfice indépendant de la glycémie. En néphrologie, DAPA‑CKD et EMPA‑KIDNEY soutiennent l’intérêt en MRC, y compris sans diabète, mais l’extrapolation aux faibles albuminuries, aux eGFR très bas, ou à certaines étiologies rares doit être prudente. Côté risques : mycoses génitales, déplétion volémique/hypotension, et le débat sur l’acidocétose euglycémique (rare mais à anticiper en jeûne/chirurgie). Méthodologiquement, attention aux critères composites dominés par l’hospitalisation, aux sous‑groupes, et à la représentativité (âge, fragilité, polymédication). En pratique : préciser l’indication (IC/MRC), le phénotype, et surveiller volume et fonction rénale.
Les SGLT2 ont clairement franchi le cap « anti-diabétiques » : DAPA-HF/EMPEROR-Reduced puis EMPEROR-Preserved et DELIVER ont consolidé un bénéfice en IC indépendamment du statut glycémique, et DAPA-CKD/EMPA-KIDNEY l’ont étendu à la MRC, y compris chez des non-diabétiques. La vraie question n’est plus “si” mais “où placer le curseur” : phénotypes les plus rentables (IC symptomatique, DFG abaissé et/ou albuminurie, haut risque d’évènements) vs populations à risque plus faible où le NNT grimpe. Côté méthode, attention aux extrapolations hors critères d’inclusion (DFG très bas, absence d’albuminurie) et aux endpoints composites dominés par l’hospitalisation. En pratique, le signal de sécurité est rassurant mais impose de cadrer les risques (déplétion volémique, mycoses, ‘sick day rules’, rare acidocétose euglycémique).