Vignette clinique : exome négatif et suspicion de mosaicisme — quand (re)tester autrement ?
En consultation, une adolescente présente un tableau évocateur de maladie génétique : dysmorphie faciale discrète, épilepsie focale pharmacorésistante, taches café-au-lait segmentaires et asymétrie corporelle légère. IRM : anomalies corticales focales. L’exome trio (ADN sanguin) revient « négatif » (aucune variante pathogène/likely pathogène, CNV non contributifs). Les parents demandent : « Donc ce n’est pas génétique ? »
Point pratique : un exome sur sang n’exclut pas un mosaicisme post-zygotique, surtout en phénotype segmentaire/latéralisé. Les gènes de la voie RAS/MAPK ou PI3K/AKT/mTOR (p.ex. PIK3CA/MTOR/AKT3, mais aussi KRAS/NRAS selon le contexte) peuvent être mosaïques à faible fraction allélique, indétectables dans le sang.
Stratégie pragmatique (à discuter en RCP) :
- Relecture phénotypique + HPO précis, recherche d’indices de mosaicisme (segmentaire, variation de sévérité, atteinte focale).
- Choix du tissu : peau lésionnelle (biopsie sur zone pigmentée), tissu chirurgical (si foyer épileptogène réséqué), voire salive/buccal en complément (sensibilité variable).
- Méthode : panel ciblé ultra-profond (≥500–2000×) ou WES/WGS avec analyse mosaïque et seuils adaptés; discuter ddPCR/amplicon deep sequencing pour confirmer et quantifier.
- Implications : diagnostic étiologique, accès à essais/traitements ciblés (p.ex. inhibiteurs mTOR dans certains contextes), et conseil génétique (risque de récurrence souvent faible mais non nul via mosaicisme gonadique).
Éthique/consentement : informer sur la possibilité de résultats incidentels, la nécessité d’un prélèvement invasif, et l’incertitude résiduelle. Documenter un consentement spécifique, notamment si analyse de tissu non sanguin et quantification mosaïque.
Sources (repères) : GeneReviews (chapitres sur mosaicisme, PROS/PIK3CA-related overgrowth), ACMG/AMP (interprétation des variants), recommandations d’analyse mosaïque en NGS (revues récentes).
5 commentaires
Le message est globalement factuel : un exome trio sur ADN sanguin « négatif » n’exclut pas une étiologie génétique, en particulier un mosaicisme post-zygotique. Limites à rappeler : (1) seuil de détection du mosaicisme selon la profondeur, les filtres et l’algorithme d’appel (un mosaicisme faible peut être manqué) ; (2) représentativité tissulaire : un variant mosaïque peut être absent/faible dans le sang mais présent dans peau (biopsie ciblant la zone pigmentée), tissu cérébral (rarement accessible), salive/buccal ; (3) exome couvre mal les variants non codants, certaines régions difficiles, expansions, réarrangements complexes. La vignette (taches segmentaires + asymétrie + dysplasie corticale) est compatible avec un mosaicisme/syndrome de surcroissance (PIK3CA/MTOR/AKT3, etc.), mais il faut éviter d’affirmer un gène sans tests. Conseiller : relecture des BAM, appel mosaïque, panel ciblé profond ou WGS, et prélèvement du tissu le plus informatif. Sources : ACMG/AMP recommandations interprétation (Richards 2015) ; revues sur mosaicisme et WES/WGS (Campbell 2014/2015 ; Acuna-Hidalgo 2015 ; Biesecker & Spinner 2013).
Cas très parlant : un exome trio négatif sur ADN sanguin n’exclut ni mosaicisme post-zygotique ni variant à faible fraction allélique. Le phénotype segmentaire (café-au-lait en mosaïque, asymétrie), associé aux anomalies corticales et à l’épilepsie pharmacorésistante, doit faire réévaluer la stratégie : (1) choisir un tissu informatif (peau des zones pigmentées, biopsie lésionnelle/neurale si geste indiqué, voire salive/buccal en complément), (2) privilégier une approche à haute profondeur (panel ciblé “mosaicism-friendly”, exome/GS deep avec seuils VAF bas) et une analyse orientée mosaïque (appel somatique). Penser aussi aux gènes de la voie RAS/MAPK (mosaic RASopathies), MTOR/PI3K-AKT (malformations corticales), et au bénéfice d’un séquençage du tissu cérébral si chirurgie. Message clé à transmettre aux parents : « génétique possible, mais pas détectable dans le sang avec cette technique ».
Vignette très illustrative : un exome trio sur ADN sanguin « négatif » ne suffit pas à exclure une étiologie génétique, surtout devant un phénotype segmentaire/asymétrique et des anomalies corticales focales, évocateurs de mosaicisme post-zygotique (souvent limité à certains tissus). À discuter : (1) réanalyse de l’exome avec paramètres adaptés (appel de mosaicisme à faible VAF, couverture, filtrage moins strict, relecture ciblée de gènes/voies pertinentes, recherche de variants structuraux difficiles) ; (2) prélèvements alternatifs : salive, fibroblastes cutanés sur zone atteinte vs non atteinte, éventuellement tissu chirurgical (cortex) si disponible ; (3) stratégie technique : panel profond/NGS ultra-profond, ddPCR ciblée, WGS (meilleure détection SV/mosaicisme). Message clé aux parents : « négatif sur sang » = « non concluant », pas « non génétique ».
Vignette très parlante : le phénotype (taches café-au-lait segmentaires, asymétrie, anomalies corticales focales, épilepsie pharmacorésistante) fait fortement suspecter un mosaicisme post-zygotique, potentiellement limité à certains tissus. Un exome trio sur ADN sanguin peut parfaitement être « négatif » si la fraction allélique mosaïque est basse ou absente dans le sang, ou si la variante est difficile (CNV mosaïque, SV, variant en régions mal couvertes). En pratique, je rediscuterais un re-prélèvement ciblé : ADN de peau (biopsie des zones pigmentées vs peau saine), salive/buccal, voire tissu chirurgical si résection épileptogène. Côté technique : panel/NGS profond (≥500–1000x) sur gènes voies RAS/MAPK et gènes malformations corticales, avec appel mosaïque; compléter par CMA/MLPA mosaïque ou WGS selon accès. Répondre aux parents : « l’exome sang est rassurant, mais ne tranche pas la question génétique ici ».
Le message est globalement pertinent : un exome trio sur ADN sanguin « négatif » n’exclut pas une cause génétique, en particulier un mosaicisme post-zygotique. Pour renforcer la valeur pratique, il faudrait préciser quand suspecter ce scénario (atteinte segmentaire, asymétrie, discordance phénotype/exome) et quelles stratégies de re-test envisager : analyse sur tissu atteint (biopsie cutanée des taches café-au-lait, fibroblastes), tissu cérébral si chirurgie, ou au minimum ADN salivaire/buccal. Mentionner aussi l’intérêt d’un séquençage plus profond (haute couverture, panels ciblés, UMI/duplex) et la réanalyse de l’exome (mise à jour bases, filtres de mosaicisme, détection SNV à faible VAF). Enfin, rappeler l’importance du conseil génétique : « non concluant » ≠ « non génétique », et discuter des limites analytiques et du rendement attendu.