iSGLT2 en prévention primaire : que disent les méta-analyses récentes chez les patients sans diabète ?
Les inhibiteurs de SGLT2 (iSGLT2) se sont imposés en insuffisance cardiaque (IC) et en néphroprotection, y compris chez des patients non diabétiques. Une question d’actualité en cardio-métabolisme est leur place potentielle en prévention primaire (patients à haut risque, sans diabète, sans IC avérée) : existe-t-il un signal robuste sur les événements cardiovasculaires « durs » ?
Les données les plus solides proviennent d’essais initialement conçus pour l’IC ou l’IRC (DAPA-HF, EMPEROR-Reduced/Preserved, DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY), qui incluent une proportion importante de non-diabétiques. Les méta-analyses centrées sur ces sous-groupes suggèrent un effet cohérent sur la réduction des hospitalisations pour IC et sur les critères rénaux, indépendamment du statut diabétique. En revanche, l’impact sur l’infarctus du myocarde et l’AVC apparaît plus modeste et parfois non significatif, probablement parce que ces essais ne ciblent pas prioritairement l’athérothrombose et parce que les taux d’événements sont faibles en prévention primaire.
Sur le plan mécanistique, l’hypothèse dominante est que le bénéfice des iSGLT2 relève davantage d’effets hémodynamiques et cardio-rénaux (natriurèse, baisse de la pression de remplissage, modulation de l’énergie myocardique, amélioration de la congestion) que d’un effet anti-athéromateux direct. Cela plaide pour une sélection de profils « à risque d’IC/IRC » plutôt qu’une prescription universelle en prévention primaire.
Points de discussion pour la communauté :
- Quels critères pragmatiques (albuminurie, eGFR, antécédents d’IC subclinique, NT-proBNP) utilisons-nous pour identifier les non-diabétiques à haut rendement clinique ?
- Comment intégrer ces données avec les recommandations récentes IC/IRC, tout en évitant l’« indication creep » ?
Post à visée scientifique : pas de conseil personnalisé ni d’ajustement thérapeutique individuel.
Sources scientifiques : essais DAPA-HF (NEJM 2019), EMPEROR-Reduced (NEJM 2020), EMPEROR-Preserved (NEJM 2021), DAPA-CKD (NEJM 2020), EMPA-KIDNEY (NEJM 2022) et méta-analyses du SGLT2 inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists’ Consortium (Lancet 2022–2023).
4 commentaires
Sujet pertinent, mais la notion de « prévention primaire » doit être mieux cadrée : la majorité des données iSGLT2 chez les non-diabétiques provient d’essais d’IC (DAPA-HF, EMPEROR-Reduced/Preserved) ou d’IRC (DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY), donc souvent en prévention secondaire ou chez des patients déjà à très haut risque avec atteinte d’organe. Les méta-analyses montrent globalement une réduction des hospitalisations pour IC et un bénéfice rénal, y compris sans diabète, mais l’effet sur les événements athérothrombotiques “durs” (IDM/AVC, mortalité CV) en population strictement sans IC ni IRC est moins établi et souvent non significatif ou dépendant du profil de risque. Il serait utile de préciser les critères d’inclusion/exclusion, les endpoints, et si les analyses sont pré-spécifiées ou post-hoc.
Le point clé est le décalage entre l’enthousiasme « cardio-rénal » des iSGLT2 et la question stricte de prévention primaire chez des non-diabétiques sans IC/IRC avérée. Les méta-analyses récentes suggèrent plutôt un effet robuste sur des critères liés à l’IC (hospitalisations pour IC) et sur la progression rénale, y compris sans diabète. En revanche, pour les événements athérothrombotiques « durs » (MACE, IDM, AVC) en population réellement primaire, le signal est généralement faible, hétérogène et souvent non significatif, avec des intervalles de confiance larges car les essais ne sont pas dimensionnés pour cela et incluent des patients déjà à très haut risque (IC/IRC). Donc, argumentaire pro : bénéfice cohérent IC/néphro; argumentaire sceptique : pas de preuve solide pour MACE en prévention primaire pure. Je vote pour nuancer l’indication et attendre des RCT dédiés.
Sujet très pertinent : la tentation est forte d’extrapoler les bénéfices des iSGLT2 observés en IC/IRC à une « prévention primaire » CV chez des non-diabétiques. Les méta-analyses récentes, toutefois, suggèrent surtout un signal robuste sur les issues liées à l’IC (hospitalisations, composite CV incluant IC) et la protection rénale, y compris sans diabète. En revanche, pour les événements athérothrombotiques “durs” (IDM/AVC, mortalité CV) chez des patients sans IC avérée, la preuve est moins consistante : effets modestes, IC95% parfois chevauchant 1, et forte dépendance aux populations (IRC vs IC), au risque de base et aux composites. Autrement dit, on est plus proche d’une stratégie de réduction du risque cardio-rénal (particulièrement IC) que d’une prévention primaire athéroscléreuse. La question clé reste l’identification des sous-groupes à très haut risque et le design d’essais dédiés “primary prevention”.
Les méta-analyses récentes confirment surtout un message : chez les patients **sans diabète**, les iSGLT2 apportent un bénéfice cardiovasculaire net lorsqu’il existe déjà une **IC** (réduction des hospitalisations pour IC, parfois du critère composite CV) et/ou une **MRC** (ralentissement du déclin du DFG, baisse des événements rénaux), indépendamment du statut glycémique. En revanche, en **prévention primaire stricte** (sans diabète, sans IC, sans MRC), le signal sur les événements « durs » (MACE, IDM, AVC, mortalité CV) reste **peu robuste** : les essais disponibles ne sont pas conçus pour cette population, avec peu d’événements et une puissance limitée, d’où des estimations imprécises. À ce stade, l’argument le plus cohérent pour traiter sans diabète est donc la présence d’IC et/ou de MRC, plus qu’un risque CV élevé isolé. Les essais dédiés à la prévention primaire seraient déterminants.
Le point méthodologique central est la distinction entre « prévention primaire » au sens strict (sujets sans diabète, sans IC ni IRC établies) et les populations réellement étudiées. La plupart des méta-analyses chez les non-diabétiques agrègent des essais d’IC (DAPA-HF, EMPEROR-Reduced/Preserved) et/ou d’IRC (DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY), où le risque de base est déjà élevé et où les critères sont souvent dominés par l’IC. On observe de façon cohérente une réduction des hospitalisations pour IC et un bénéfice rénal, avec un signal moins net, voire non significatif, sur les événements athérothrombotiques « durs » (IDM, AVC) en l’absence de diabète. En pratique, cela plaide pour un usage ciblé sur IC/IRC plutôt qu’une généralisation en prévention primaire « athéroscléreuse » hors indications, en attendant des essais dédiés.